Il film inizia in bianco e nero, con l'avanzamento d'una torcia infuocata portata da un capo ribelle che, con una folla inferocita al seguito, si sta dirigendo verso il castello del dottor Victor Frankenstein (Samuel West), il quale sta ultimando la creazione del Mostro di Frankenstein (Shuler Hensley). La creatura del celebre scienziato è però mira del Conte Dracula (Richard Roxburgh), al quale il mostro serve per dare vita duratura e perenne ai propri figli nati morti dalle tre mogli immortali, in modo da continuare la propria specie maledetta. Il dottor Frankenstein, contrariato con il progetto che Dracula ha per la sua creatura, si mette contro il vampiro rimanendo ucciso, tradito anche dal suo assistente gobbo Igor che viene pagato per il suo silenzio. Alla vista della morte del padre il mostro si alza e, prendendone in braccio il cadavere, allontana Dracula rifugiandosi in un vecchio mulino. Qui, braccato dalla folla inferocita, ne rimane vittima delle torce infuocate scagliate senza pietà dalla gente contro la vecchia costruzione. La gente inorridita fugge alla vista dell'arrivo di Dracula che, con le sue tre mogli, fissa con apprensione il mulino in fiamme.

Un anno dopo, un cacciatore di mostri e demoni, Van Helsing (Hugh Jackman), uomo solitario e misterioso nonché ricercato dalla polizia, è alla ricerca del pluriomicida Mr. Hyde nelle tenebrose vie di Parigi; egli segue le sue tracce fino alla cattedrale di Notre Dame, dove il mostro si è nascosto. Ingaggiato un combattimento con lo scienziato, Van Helsing riesce a tagliargli un braccio e a farlo precipitare da una torre della cattedrale, ma Hyde si trasforma nel Dottor Jekyll al momento della caduta perdendo così la vita.

Si scopre che Van Helsing non è che un missionario di una setta segreta che combatte le forze oscure da sempre guidata da un cardinale di Roma. Questi gli affida una missione sui Carpazi: recarsi in Transilvania per uccidere il famoso Conte Dracula, in modo da garantire l'accesso al paradiso alla famiglia gitana Valerious il cui capostipite, 400 anni prima, aveva giurato che i suoi discendenti non avrebbero mai trovato la pace prima che Dracula non fosse stato sconfitto definitivamente. Nella missione viene accompagnato dal fido frate Karl (David Wenham), inventore quasi monaco, che gli dà le armi per sconfiggere il vampiro. Van Helsing mette piede nel villaggio ma al suo arrivo le tre mogli di Dracula attaccano lui e la principessa Anna (Kate Beckinsale), ultima discendente della stessa famiglia Valerious; egli riesce a uccidere Marishka, una delle tre spose con una freccia imbevuta nell'acqua santa, mandando però su tutte le furie gli abitanti, preoccupati per un'eventuale vendetta del Conte. Anna è da poco rimasta la sola superstite della famiglia Valerious poiché suo fratello Velkan (Will Kemp), è stato trasformato in licantropo da un uomo lupo al soldo del principe vampiro. Intanto, le due spose-vampire di Dracula gli riferiscono la morte della terza "sposa" e il vampiro riconosce di non sentire più nessun sentimento o alcuna sensazione per il suo stato di non-morto.

Van Helsing e Anna si recano al castello di Frankenstein per salvare Velkan. Purtroppo falliranno, anche se, prima di scappare, il conte rivela a Van Helsing - il quale non ricorda nulla delle proprie origini - che si chiama in realtà Gabriel come l'arcangelo e che ha combattuto centinaia di anni prima in alcune guerre sante. Dopo la fuga dal castello, Van Helsing e Anna trovano l'oggetto del desiderio di Dracula e cercano di nasconderglielo: la pacifica creatura di Frankenstein (sopravvissuta miracolosamente dal incendio del mulino), che serve al Conte per dare la vita alla sua infinita progenie maledetta e nata morta; Dracula cerca di rapirlo con l'aiuto di Velkan e delle due spose rimanenti, anche se una, Verona, muore nell'impresa. Van Helsing nel combattimento è stato morso al petto da Velkan, ormai uomo lupo al soldo di Dracula, il quale muore soffocato dai proiettili d'argento del cacciatore. Egli deve trovare l'antidoto entro due giorni prima del sorgere della luna piena, pena la mutazione irreversibile in feroce licantropo. Un'ulteriore aggravante pesa sulla condizione dell'uomo: Anna è stata difatti rapita da Aleera, ultima moglie rimasta in vita di Dracula, la quale incontra il cacciatore proponendogli uno scambio: Frankenstein al posto di Anna. Attratto in un castello di Budapest, teatro dello scambio, Dracula si impossessa della creatura e Van Helsing, il quale inizia a risentire dei sintomi della licantropia, libera Anna con l'aiuto del frate Karl.

Decisi ad impedire l'attuazione degli intenti del conte, Anna e Van Helsing studiano un piano, arrivando alla conclusione che solo la morte del vampiro porterà la pace. Frate Karl si interroga su una serie di indizi che portano Van Helsing alla scoperta di una porta dimensionale nel castello di Anna che conduce direttamente alla corte del vampiro. Qui scoprono da Igor che esiste un siero per annullare gli effetti del morso di un licantropo e guarire così Van Helsing, il quale però intuisce che se Dracula conserva l'antidoto è perché è vulnerabile ai licantropi. Mentre Anna e Karl, osteggiati da Igor e Aleera, si impossessano del siero, Van Helsing tenta di liberare Frankenstein giungendo però troppo tardi: i figli di Dracula hanno preso vita. Anna uccide Aleera mentre Frankenstein, ormai liberato da Van Helsing, si libera di Igor. Il cacciatore è ormai un licantropo e lotta contro il vampiro, sconfiggendolo; con la morte di questi, anche i suoi figli cessano di esistere. Nello scontro Van Helsing, grazie proprio a Dracula, ha memoria di chi sia e del perché sia condannato alla solitudine e al disprezzo di chi salva l'umanità dai demoni: è Gabriel, colui che durante la guerra uccise il Conte trasformandolo in un dannato per l'eternità. Negli ultimi secondi utili per iniettare l'antidoto a Van Helsing questi attacca Anna che riesce a fare l'iniezione, rimanendo però uccisa; tornato umano, l'uomo piange sul corpo inerme della donna amata mentre Karl, sopraggiunto, capisce la perdita della vittoria di Van Helsing. Al funerale di Anna, Van Helsing percepisce che la donna ha realizzato il suo destino, garantendo il paradiso alla propria casata. Infatti, sente un delicato soffio dell'aria che lo induce a voltarsi verso l'orizzonte del crepuscolo. Qui rivede Anna e i membri della sua famiglia, tra cui Velkan; e gli sorride insieme ai fantasmi finalmente in pace. Così, mentre il cacciatore fa ritorno a Roma, Frankenstein, ormai libero nonostante il parere contrario della setta del cardinale, si allontana su una zattera alla ricerca di qualcuno che lo ami.

Fonte: Wikipedia